Определение и общие сведения
Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q (СМА) — это тяжелое аутосомно-рецессивное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся прогрессирующими симптомами вялого паралича и мышечной атрофии вследствие дегенерации α-мотонейронов передних рогов спинного мозга [1].
Развитие проксимальной спинальной мышечной атрофии 5q обусловлено мутациями в гене SMN1 (сокращ. от англ. survival motor neuron), кодирующем белок выживаемости мотонейронов. Ген SMN1 картирован на хромосоме 5 в локусе 5q12.2q13.3 и имеет центромерную копию (SMN2). Оба гена состоят из девяти экзонов (1, 2a, 2b, 3-8) и различаются пятью нуклеотидами в последовательности ДНК [1, 2].
Критической точкой является замена цитозина на тимин в экзоне 7 гена SMN2 (c.840C>T), создающая сайт связывания для репрессора сплайсинга. Вследствие этого различия в нуклеотидной последовательности основной транскрипт гена SMN2 не содержит экзона 7 и является функционально неполноценным [3]. Однако ген SMN2 также продуцирует полноразмерный функциональный белок, но в относительно малых количествах (до 10%).
К возникновению проксимальной СМА приводят мутации в теломерной копии гена (SMN1). Основным типом мутаций в этом гене являются гомозиготные делеции экзонов 7 или 7-8, которые выявляются у 95% пациентов. Остальные 5% пациентов являются компаунд-гетерозиготами по делеции в одной копии гена SMN1 и точковой мутации в другой, крайне редко – компаунд-гетерозиготами по двум минорным мутациям [4]. Мутации гена SMN2 не могут быть причиной СМА, однако число его копий на сегодня является основным модификатором заболевания. Приблизительно у 80% людей в популяции наблюдается 1-2 копии. Для 5-10% здоровых людей описаны случаи делеции гена SMN2 в гомозиготном состоянии. У пациентов со СМА разнообразие числа копий гена SMN2 гораздо больше и может варьировать от 1 до 6 копий. То небольшое количество функционального белка, продуцируемого центромерной копией гена SMN, способно смягчать тяжесть течения заболевания у пациентов, имеющих увеличенное число копий гена SMN2 [5-8].
Продуктом гена SMN является белок, состоящий из 294 аминокислотных остатков, с молекулярным весом 38 кДа. Белок функционирует как в ядрах, так и в цитоплазме. В ядрах белок SMN локализуется в сфероподобных структурах, называемых гемами, ассоциированных с тельцами Кахаля, вовлеченных в метаболизм РНК. Белок SMN играет важную роль в сплайсинге пре-рРНК и биогенезе малых ядерных рибонуклеопротеинов, в генной экспрессии на уровне транскрипции, а также участвует в аксональном транспорте мРНК в альфа-мотонейронах [9].
Снижение уровня белка SMN приводит к аксональным дефектам двигательных нейронов, включая усечение и/или чрезмерное разветвление аксонов, замедление роста, нарушениям в нервно-мышечных синапсах: накоплению нейрофиламентов в пресинаптических терминалях, формированию незрелых постсинаптических терминалей и функциональным аномалиям, нарушению процесса эндоцитоза [10, 11].
Распространенность проксимальной спинальной мышечной атрофии составляет 1 на 6000-10 000 новорожденных [20]. Данные по распространенности заболевания в РФ отсутствуют. Частота носительства заболевания — 1/40-1/50 в популяции в целом [21,22]. По данным ФГБНУ МГНЦ имени академика Н. П. Бочкова частота носительства мутации в гене SMN1 в России — 1/36 человек и расчетная частота рождения ребенка со СМА 1 на 5184 новорожденных [23].
Коды МКБ-10:
- G12.0 Детская спинальная мышечная атрофия, I тип [Верднига-Гоффмана]
- G12.1 Другие наследственные спинальные мышечные атрофии
Модификаторы клинического течения заболевания
Клиническое разнообразие проксимальной СМА 5q может объясняться наличием модифицирующих факторов. Модификаторы можно разделить на две основные группы: влияющие на уровень белка SMN и не оказывающие влияния на количество белка SMN.
Факторы, влияющие на уровень белка SMN. На сегодня основным модифицирующим фактором СМА считается ген SMN2 — число его копий и различные внутригенные варианты. Имеются данные о корреляции тяжести течения заболевания и числа копий гена SMN2 [12]. Чем больше копий гена SMN2, тем, как правило, менее выражены клинические симптомы СМА. Однако установление типа СМА только на основании числа копий гена SMN2 недопустимо и проводится врачом на основании всей совокупной информации о заболевании у конкретного пациента [12].
Еще один модифицирующий фактор СМА, связанный непосредственно с центромерной копией гена SMN, — это однонуклеотидная замена с.859G>C в экзоне 7 гена SMN2, которая приводит к образованию нового энхансер-связывающего сайта сплайсинга, результатом чего является включение в транскрипт с гена SMN2 экзона 7. Данный вариант ассоциирован с увеличением в крови количества полноразмерного белка SMN у пациентов со СМА II-III типа [13].
| Фактор | Эффект |
|---|---|
| Tra2β | ↑ увеличивает включение экзона 7; ↓ приводит к экзон-скиппингу экзона 7 |
| SF2/ASF | ↑ увеличивает включение экзона 7 |
| hnRNPA1 | ↑ ингибирует включение экзона 7 гена SMN2 |
| CREB1 | ↑ увеличивает транскрипцию белка SMN |
| STAT3 | ↑ способствует росту аксонов |
| IRF-1 | ↑ увеличивает уровень белка SMN |
| PRL | ↑ увеличивает продолжительность жизни у тяжелых СМА-мышей |
| Метилирование промоторной области гена SMN2 | ↑ снижает уровень экспрессии гена SMN2 |
| U1A | ↑ уменьшает уровень белка SMN |
| HuR/p38 | ↑ увеличивает продолжительность жизни у тяжелых СМА-мышей |
| PKA | ↑ ингибирует деградацию белка SMN |
| GSK3 | ↓ умеренно увеличивает выживаемость |
| Голодание | ↓↓↓ Оказывает положительное влияние на выживаемость |
| Гипоксия | ↓↓↓ Увеличивает (текст обрывается) |
| Оксидативный стресс | ↓↓↓ Усиливает прогрессирование болезни |
Факторы, не влияющие на уровень белка SMN. Модификаторов, не ассоциированных с геном SMN и его продуктом, также очень много. С каждым годом открывается все больше механизмов. В последнее время интерес прикован к ряду белков, улучшающих процесс эндоцитоза в синапсах, т. к. недавно было установлено, что именно эндоцитоз является одним из ключевых нарушаемых механизмов при СМА. Эти белки представлены пластином 3 (PLS3) и коронином (CORO1C) [14], нейрокальцином дельта (NCALD) [15] и кальцийневриноподобным белком (CHP1) [16].
Особый интерес представляет метилирование ДНК, как наиболее стабильная модификация, изменяющая характер экспрессии генов. Была выявлена связь метилирования ряда генов (SLC23A2, NCOR2, DYNC1H1), которые могут быть вовлечены в патогенез СМА, и тяжестью заболевания [17-19].
Классификация и клиническая картина
Клиническая классификация заболевания основывается на возрасте дебюта, тяжести течения заболевания и продолжительности жизни [20].
| Тип СМА | Возраст дебюта | Ожидаемая продолжительность жизни | Двигательные навыки** |
|---|---|---|---|
| СМА 0 | внутриутробно | до 6 месяцев | Нет |
| СМА I (OMIM#253300) | до 6 месяцев | до 2-х лет | неспособность держать голову, переворачиваться, сидеть без поддержки |
| СМА II (OMIM#253550) | 6-18 месяцев | 70% доживают до 25 лет | способность сидеть без поддержки |
| СМА III (OMIM#253400) | в тексте фрагментарно указан взрослый возраст | в тексте не приведена | стоять и ходить без поддержки |
**при естественном течении заболевания
СМА 0 типа
Проксимальная спинальная мышечная атрофия 0 типа, или врожденная СМА с послеродовой асфиксией — наиболее тяжелый вариант течения заболевания. На 30-34 неделе беременности отмечают малоподвижность плода. После рождения движения практически отсутствуют, наличие контрактур, трудности с глотанием и дыханием — без обеспечения дыхательной поддержки ребенок погибает [24].
СМА I типа
Проксимальная спинальная мышечная атрофия I типа, или болезнь Верднига-Гоффмана возникает в возрасте до 6 месяцев и характеризуется тяжелой мышечной слабостью. Больные дети не способны держать голову, переворачиваться, сидеть без поддержки. Проксимальная, симметричная мышечная слабость, отсутствие моторного развития и мышечная гипотония являются основными клиническими признаками СМА I типа. Часто отмечают наличие контрактур в коленных и лучезапястных суставах, реже — в локтевых. В неонатальном периоде или в течение первых трех месяцев жизни дети (текст обрывается).
СМА II типа
СМА II типа: возраст дебюта 6-18 месяцев, 70% доживают до 25 лет, способность сидеть без поддержки.
СМА III типа
СМА III типа (OMIM#253400): в тексте указаны способность стоять и ходить без поддержки; возраст дебюта и продолжительность жизни в приведенном фрагменте неполные.
Критерии диагностики
Диагноз устанавливается по результатам проведения молекулярно-генетического обследования (обнаружение делеции экзонов 7 или 7-8 в гомозиготном состоянии (т.е. в обеих копиях гена) или точковых замен в гене SMN1 в гомозиготном состоянии или точковой замены и делеции экзона в компаунд-гетерозиготном состоянии).
Жалобы и анамнез
Основные жалобы и анамнез описаны в разделе «Клиническая картина». Ниже приведены жалобы, требующие отдельного уточнения:
- Рекомендуется уточнить жалобы на храп и частые пробуждения во сне, утренние головные боли, сонливость в течение дня, у родителей пациентов со СМА 5q старшего возраста для ранней диагностики гиповентиляции и апноэ сна [29]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).
- Рекомендуется уточнять частоту инфекционных заболеваний и антибиотикотерапии за последние 6-12 месяцев (в зависимости от кратности наблюдения) у родителей пациентов со СМА 5q для адекватной оценки соматического статуса пациентов [30]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
- Рекомендуется уточнять жалобы на нарушения глотания жидкости и/или твердой пищи, ощущение застревания пищи в горле во время глотания, кашель или поперхивание до, во время или после глотания, наличие хриплого или «влажного» голоса после акта глотания, а также влияние процесса приема пищи на качество жизни у родителей пациентов со СМА 5q для исключения дисфагии [20]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Физикальное обследование
Клиническое обследование СМА включает в себя проведение физикального осмотра с акцентом на костно-мышечную систему, и связанных с ней функциональных нарушений. Выбор используемых обследований будет зависеть от аспектов, которые более актуальны для каждой степени тяжести. Данные физикального обследования описаны в разделе «клиническая картина». Ниже отражены особенности физикального обследования:
- Рекомендуется оценка физического развития (измерение массы тела и роста) в динамике пациентам со СМА 5q для оценки нутритивного статуса [31]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
- Рекомендуется оценка функции жевания и глотания пациентам со СМА 5q для исключения дисфагии [20, 32]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
- Рекомендуется клиническая оценка дыхания пациентам со СМА 5q для исключения наличия дыхательных нарушений [33]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
- Рекомендуется осмотр позвоночника пациентам со СМА 5q для исключения сколиоза и кифоза [34, 35]. Уровень убедительности рекомендаций С