Определение и общие сведения
Талассемии представляют собой гетерогенную группу нарушений гемоглобина, при которой в результате нарушенного синтеза одной или более глобиновых цепей частично или полностью угнетается синтез нормального гемоглобина. Были описаны несколько типов талассемии, которые получили название в соответствие с пораженной глобиновой цепью. Наиболее распространенными и клинически важными являются α-, δβ- и β-талассемии.
Нормальная молекула гемоглобина (Hb) состоит из пары симметричных димеров, образованных путем ассоциации одной α-глобиновой цепи с одной не α-глобиновой цепью. Все Hb человека содержат две α или α-подобные (ζ) цепи и две не-α (ε, Gγ, Аγ, δ или β) цепи. Структура гемоглобина обеспечивает быстрое насыщение его кислородом в альвеолах легких и контролируемый транспорт кислорода в ткани.
Синтез различных глобиновых цепей регулируется двумя генными кластерами:
- α-глобиновый кластер расположен на верхушке короткого плеча 16 хромосомы;
- β-глобиновый кластер на коротком плече 11 хромосомы.
При нарушении баланса синтеза глобиновых цепей за счет уменьшения продукции α- или β-глобина или за счет увеличения синтеза α-глобина развивается талассемия (α-талассемия или β-талассемия).
Коды по МКБ-10
| Код | Название |
|---|---|
| D56.0 | Альфа-талассемия |
| D56.1 | Бета-талассемия |
| D56.2 | Дельта-бета-талассемия |
| D56.3 | Носительство признака талассемии |
| D56.4 | Наследственное персистирование фетального гемоглобина (НПФГ) |
| D56.8 | Другие талассемии |
| D56.9 | Талассемия неуточненная |
Эпидемиология
Данные о глобальной эпидемиологии талассемии, особенно ТНЗТ, скудны. Ежегодно в мире около 68 000 детей рождаются с различными синдромами талассемии. β-талассемия широко распространена, от 80 до 90 миллионов человек являются носителями по всему миру (1,5% мирового населения). Примерно половина этих носителей происходят из Юго-Восточной Азии. Около 23 000 детей рождаются с трансфузионно-зависимой β-талассемией, меньшее число имеют форму ТНЗТ β-талассемии.
В Российской Федерации по данным регистра ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России по состоянию на январь 2024 года на учете в возрасте до 21 года состоит 163 пациента с большой формой, 66 пациентов с промежуточной формой β-талассемии и 496 чел. с малой формой β-талассемии, 56 чел. с различными формами α-талассемии.
Классификация и клиническая картина
В настоящее время в зависимости от тяжести клинического течения и потребности в трансфузионной терапии эти синдромы талассемии можно разделить в зависимости от фенотипа на две основные группы:
- Трансфузионно зависимые талассемии (ТЗТ);
- Трансфузионно независимые талассемии (ТНЗТ).
α-Талассемия
α-Талассемия – это гемолитическая анемия вследствие дефицита синтеза α-глобина в результате потери или повреждения одного или нескольких α-глобиновых генов. Снижение синтеза α-цепей приводит к накоплению свободных γ- и β-глобиновых цепей и формированию из них тетрамеров — γ4 (Hb Bart's) и нестабильного β4 (Hb H), с последующим ускорением разрушения эритроцитов. Эти тетрамеры обладают очень высоким сродством к кислороду и не могут выполнять функцию переноса кислорода. Клиническая картина тяжелой α-талассемии является следствием комбинации гипохромной анемии, гемолиза и дефектного транспорта кислорода.
Клинически α-талассемия делится на четыре группы:
- «Немое» носительство – потеря одного α-глобинового гена (-α/αα). Фенотипически «немые» носители трудно отличимы от здоровых. MCV обычно в пределах 78-80 фл, при этом МСН может быть на нижней границе нормы. Некоторые «немые» носители могут иметь нормальные показатели MCV в пределах 80-85 фл. В периоде новорожденности некоторые из них имеют небольшие количества Hb Bart's в крови (менее 2%), которое исчезает в течение первых месяцев жизни.
- α-Талассемия с минимальными изменениями – развивается при потере двух α-глобиновых генов (-α/-α, --/αα, -α/αТα и αТα/αТα). Пациенты, как правило, не имеют клинических проявлений. Лабораторно: микроцитоз с MCV в пределах 70-75 фл, гипохромия с МСН в пределах 18-22 пг, повышение числа эритроцитов, дисбаланс в α/β биосинтетического соотношения (около 0,6), относительное содержание Hb A2 на нижней границе нормы. Некоторые, особенно дети, могут иметь легкую анемию. Все новорожденные при этом состоянии имеют 5-10% Hb Bart's в крови, который исчезает в течение первых месяцев жизни.
- Гемоглобинопатия Н — средней тяжести гемолитическое заболевание, сопровождающееся повышенной усталостью, общим дискомфортом, спленомегалией, является результатом потери трех из четырех α-глобиновых генов (--/-α, --/αТα или αТα/αТα). Тяжесть состояния может значительно варьировать. Большинство пациентов (генотип --/-α или --/αТα) относятся к ТНЗТ и нуждаются в заместительных трансфузиях донорских эритроцитов в основном при интеркуррентных заболеваниях, оперативных вмешательствах или беременности. Остальные, с генотипом αТα/αТα, — трансфузионно зависимы с рождения. Гематологические находки: анемия от легкой до среднетяжелой степени с микроцитозом и гипохромией. Морфология эритроцитов значительно изменена — базофильная пунктация, мишеневидные и каплеобразные эритроциты. При окраске бриллиантовым крезиловым синим видны преципитаты Hb Н в виде множественных точечных включений.
- α-Талассемия с водянкой плода — наиболее тяжелая форма (упоминается в классификации).
Другие формы
Гемоглобины с гибридными цепями относятся согласно классификации к группе количественных гемоглобинопатий, ярким представителем которой является Hb Lepore. В процессе негомологичного кроссинговера образуются 2 аномальные хромосомы: Lepore — хромосома с ~7 kb делецией, которая имеет δβ гибридный ген вместо нормальных δ и β генов, и «анти-Lepore» — хромосома, имеющая нормальные δ и β гены и сливной βδ ген между ними. Гомозиготное состояние Hb Lepore может привести к средним или тяжелым трансфузионно-зависимым талассемическим синдромам.
Ключевые нормальные показатели гемоглобина
Синтез глобиновых цепей включается последовательно в процессе онтогенеза:
- «эмбриональный» гемоглобин — обнаруживается с 3 по 10 неделю созревания плода, представляет собой тетрамеры ζ2ε2, α2ε2 и ζ2γ2;
- «фетальный» гемоглобин (HbF α2γ2) — основной носитель кислорода у плода;
- «взрослый» гемоглобин (HbA α2β2) — замещает HbF сразу после рождения;
- малый компонент «взрослого» гемоглобина – HbA2 (α2δ2).
В нормальных условиях эритроциты взрослого человека содержат приблизительно 98% HbA, 2% HbA2 и следы HbF.
Критерии диагностики
Критерии установления диагноза
- Обязательное исключение дефицита железа (железо сыворотки, исследование уровня ферритина в крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование насыщения трансферрина железом – в пределах референтных значений);
- β-талассемия: повышение фракций HbF и HbA2;
- α-талассемия: отсутствие HbF, снижение HbA2, возможно наличие HbH или HbBart's;
- δβ-талассемия и HbLepore: повышение HbF и HbA2;
- Е/β-талассемия: повышение HbF и HbA2.
Критерии подразделения талассемии на трансфузионно зависимую (ТЗТ) и трансфузионно независимую формы (ТНЗТ) представлены в Приложении Г2 документа.
Жалобы и анамнез
Рекомендован тщательный сбор жалоб у всех пациентов с подозрением на талассемию. Основные жалобы связаны с проявлениями анемии – бледность кожи и слизистых, слабость, утомляемость. Если в неонатальном периоде заболевание не выявлено, при тяжелых формах талассемии у ребенка, скорее всего, будут наблюдаться отставание в физическом развитии, плохой аппетит и другие неспецифические симптомы анемии, которые могут сопровождаться увеличением селезенки и печени (УДД 5, УУР С).
Всем пациентам с подозрением на талассемию рекомендован тщательный сбор семейного анамнеза, включая расспрос о наличии в семье детей или взрослых с аналогичным заболеванием, возрасте появления первых симптомов заболевания (УДД 5, УУР С).
В случае, если не доступны результаты предварительного скрининга, рекомендовано обследование родителей пациента для исключения носительства талассемии в связи с генетической природой заболевания (количественная оценка соотношения типов гемоглобина — фракции гемоглобина) (УДД 5, УУР С).
Физикальное обследование
Всем пациентам с подозрением на талассемию рекомендовано физикальное обследование (УДД 5, УУР С). Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, измерение роста и массы тела, измерение окружности головы, наличия вторичных половых признаков в соответствующем возрасте, наличие неспецифических признаков анемии, увеличение селезенки и печени, любые признаки нарастания костной массы или изменение внешнего вида костей лицевого скелета.
Физическое развитие низкое. Задержка роста происходит почти всегда у пациентов с большой талассемией. Значительное замедление роста наблюдается в росте, росте сидя, весе, а также в ширине плеч и ширине бедер. После 4-летнего возраста темпы роста заметно снижаются относительно нормальных показателей. Костный возраст часто задерживается после 6-7 лет. Ключевые факторы, способствующие замедлению роста у пациентов с талассемией, включают хроническую анемию, трансфузионную перегрузку железом и хелатную токсичность.
При оказании помощи пациентам с талассемией рекомендовано тщательно отслеживать симптомы увеличения и размер селезенки при проведении физикального осмотра для своевременного выявления спленомегалии и коррекции тактики терапии (УДД 5, УУР С). Увеличение селезенки сопровождается такими симптомами, как боль в верхнем квадранте живота или чувство быстрого насыщения, явлениями гиперспленизма. Тяжелая спленомегалия приводит к риску возможного разрыва селезенки. Лейкопения или тромбоцитопения вследствие гиперспленизма приводит к клиническим проблемам (например, рецидив бактериальной инфекции или кровотечение). Спленомегалия, возникшая вследствие неадекватного проведения заместительной трансфузионной терапии, может быть обратимой.
Лабораторные исследования
Всем пациентам с подозрением на талассемию в целях дифференциальной диагностики и подтверждения диагноза рекомендовано выполнение общего (клинического анализа) крови развернутого (на автоматическом гематологическом анализаторе), и просмотр мазка крови для анализа аномалий морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов (микроскопия мазка крови) (УДД 5, УУР С).
У пациентов с талассемией обычно наблюдается снижение среднего содержания гемоглобина в эритроците (МСН), снижение среднего объема эритроцитов (MCV). В мазке крови обнаруживаются микроцитоз, гипохромия, анизоцитоз, пойкилоцитоз (спикулизированное каплеобразование и продолговатые клетки), наличие мишеневидных клеток и нормобластов. Число нормобластов (ядерных эритроцитов) связано со степенью выраженности анемии и значительно увеличивается после спленэктомии. Степень выраженности морфологических изменений зависит от степени тяжести талассемии.
| Форма талассемии | Уровень гемоглобина | MCV | MCH |
|---|---|---|---|
| Трансфузионно зависимые формы | <70 г/л | >50 и <70 фл | >12 и <20 пг |
| Трансфузионно независимые формы | выше 70 г/л | от 50 до 70 фл | от 16 до 24 пг |
Всем пациентам с подозрением на талассемию рекомендована количественная оценка соотношения типов гемоглобина (выявление типов гемоглобина) методом электрофореза (капиллярного электрофореза) или методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в целях установления и дифференциации диагноза (УДД 5, УУР С). Применение капиллярного электрофореза повышает специфичность диагностики.
Рекомендуется всем больным с подозрением на талассемию исследование сывороточных показателей обмена железа (исследование уровня ферритина в крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование насыщения трансферрина железом) в комплексе с основными биохимическими показателями, характеризующими функцию печени и почек (определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, исследование уровня альбумина в крови, определение уровня щелочной фосфатазы в крови, определение активности гамма-глутамилтрансферазы в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня креатинина в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови), с целью дифференциальной диагностики с железодефицитной анемией, оценки наличия тканевой перегрузки железом, определения активности гемолитического процесса (УДД 5, УУР С).
Всем пациентам с подозрением на талассемию рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования глобиновых генов (выявление точечных мутаций в гене глобина в сочетании с молекулярно-генетическим исследованием делеций/вставок в генах глобина) в целях установления диагноза и определения прогноза заболевания (УДД 3, УУР В). В связи с крайне высокой частотой встречаемости сочетанных аномалий глобиновых генов целесообразно исследование обоих α-глобиновых генов и β-глобинового гена различными методами для выявления как точечных мутаций, так и делеций/вставок различной протяженности, что позволит правильно оценить прогноз заболевания.
Инструментальные исследования
- Всем пациентам с талассемией, имеющим лабораторные маркеры тканевой перегрузки железом, рекомендуется выполнение МРТ в режиме Т2* органов брюшной полости (печени) в целях своевременной диагностики осложнений проводимой гемотрансфузионной терапии (УДД 1, УУР В).
- Всем пациентам с талассемией, имеющим лабораторные маркеры тканевой перегрузки железом, рекомендуется выполнение МРТ в режиме Т2* сердца в целях своевременной диагностики осложнений проводимой гемотрансфузионной терапии (УДД 2, УУР С).
- Всем пациентам с диагностированной талассемией рекомендуется ультразвуковое исследование печени и селезенки в целях своевременного выявления гепатомегалии и спленомегалии, а также для коррекции тактики лечения (УДД 5, УУР С).
- Рекомендуется всем взрослым (18 лет и старше) пациентам с впервые установленным диагнозом талассемии и пациентам с ранее установленным диагнозом талассемии при переходе во взрослую когорту проводить МРТ или КТ-исследование для своевременного выявления паравертебральных очагов экстрамедуллярного кроветворения, требующих редукции в целях профилактики развития неврологических осложнений вследствие компрессии нервных стволов и корешков спинного мозга (УДД 4, УУР С).
- Рекомендуется всем взрослым пациентам с талассемией при подозрении на развитие фиброза/цирроза печени проводить эластометрию печени, а также магнитно-резонансную томографию органов брюшной полости с внутривенным контрастированием или компьютерную томографию органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием для своевременной диагностики цирроза печени, наличия портальной гипертензии, исключения гепатоцеллюлярной карциномы (УДД 5, УУР С).