Определение и общие сведения

Первичные опухоли ЦНС — собирательный термин, объединяющий различные по гистологическому строению, злокачественности и клиническому течению опухоли, общим для которых является происхождение из тканей, составляющих ЦНС и её оболочки. Коды МКБ-10 в предоставленном тексте не приведены.

Ключевые термины по тексту:

ECOG — шкала оценки общего состояния онкологического пациента до начала лечения, в процессе и после его окончания по 5-степенной системе.
Адъювантная химиотерапия — вид химиотерапии, проводимый после удаления опухоли.
Неоадъювантная химиотерапия — вид химиотерапии, проводимый непосредственно перед хирургическим удалением первичной опухоли.
Буст — дополнительное облучение опухоли или ложа удаленной опухоли.
Иммуногистохимическое исследование — метод микроскопического исследования тканей с обработкой срезов маркированными специфическими антителами к выявляемому антигену.
Лекарственное противоопухолевое лечение — введение препаратов внутрь, подкожно, внутривенно, внутримышечно, рассчитанное на системный противоопухолевый эффект.
Паллиативная терапия — лечение, направленное на улучшение качества жизни пациентов путем создания максимального комфорта и поддержки на последнем этапе развития онкологического заболевания.
Сопроводительная терапия — лечение, направленное на уменьшение негативных последствий основного лечения. Поддерживающая терапия имеет целью сохранение позитивного ответа на основное лечение.
Стереотаксическая радиотерапия — вариант дистанционной лучевой терапии с прецизионной доставкой максимальной дозы ионизирующего излучения к четко отграниченной мишени за минимально возможное число фракций; может быть в режиме радиохирургии (1 фракция) или гипофракционирования (чаще от 2 до 7 фракций).
Таргетный (измеряемый) очаг в головном мозге — зона накопления контраста, измеряемая хотя бы в одном измерении с наибольшим диаметром не менее 10 мм на двух или более аксиальных срезах и перпендикулярным размером не менее 5 мм.
Предреабилитация (prehabilitation) — реабилитация с момента постановки диагноза до начала лечения.
Таргетная терапия — вид противоопухолевой терапии, блокирующий рост раковых клеток путем воздействия на конкретные целевые молекулы, необходимые для канцерогенеза и роста опухоли.
BRAF — онкоген, кодирующий серин-треониновую протеинкиназу B-Raf. МЕК — ген киназы митоген-активированной протеинкиназы.

Классификация и клиническая картина

Согласно 5-му изданию Классификации ВОЗ опухолей ЦНС от 2021 г. степень злокачественности глиомы обозначается арабскими цифрами от 1 до 4 (grade). Традиционно выделяют глиомы низкой степени злокачественности grade 1–2 и злокачественные глиомы grade 3–4 (анапластическая астроцитома, анапластическая олигодендроглиома, глиобластома).

Классификация ВОЗ от 2021 г. отказывается от термина «анапластическая» и рекомендует называть опухоль «астроцитома Grade 2, 3 или 4» или «олигодендроглиома Grade 2 или 3» соответственно.

Астроцитома — опухоль из астроцитарной части глии, может локализоваться в больших полушариях, мозжечке, стволе головного мозга и спинном мозге. В глиомах grade 2–4 важное значение имеют мутации IDH (1,2), определяющие вероятность ответа на первую линию лечения и прогноз. Астроцитомы с диким типом генов IDH-1, -2 теперь принято считать глиобластомами. Среди астроцитом grade 4 различают глиобластому «дикого типа» (wt) и астроцитому grade 4 с IDH-мутацией.

Олигодендроглиома и олигоастроцитома — опухоли преимущественно из олигодендроцитов. С 2016 г. термин «олигоастроцитома» не используется. Для диагноза олигодендроглиомы обязательны мутация IDH-1(2) и кодетеция 1p/19q (а также мутации ATRX). Различают олигодендроглиому grade 2 и анапластическую олигодендроглиому grade 3.

Плеоморфная ксантоастроцитома (PXA) — обычно кистозная, хорошо отграниченная опухоль субкортикальной области больших полушарий, солидная часть интенсивно накапливает контраст. Чаще встречается PXA Grade 2, в ВОЗ 2021 внесено понятие «анапластическая плеоморфная астроцитома grade 3». Более чем в половине случаев встречается мутация BRAF (V600E), определяющая показания к таргетной терапии.

Субэпендимарная гигантоклеточная астроцитома (СЭГА) — чаще проявление туберозного склероза. На МРТ — солидная опухоль, часто блокирующая отверстия Монро, гиподенсивная в T1 и интенсивно накапливающая контраст. На КТ характерны симметричные кальцинаты в проекции зрительных бугров. Стандарт лечения — оптимальное (тотальное) удаление. При диссеминированном течении важна таргетная терапия эверолимусом.

Пилоидная (пилоцитарная) астроцитома — классически гиподенсивная в T1 и гиперденсивная в T2, хорошо и равномерно накапливает контраст, нередко с кистозным компонентом. Обычно встречается в детском и молодом возрасте. Может проявляться локально, но возможны локальная инвазия, рецидивы, диссеминация по оболочкам. Редкий вариант — злокачественная глиома с пилоидными характеристиками.

Глиоматоз головного мозга — диффузное поражение глиомой структур головного мозга (более 3 анатомических областей больших полушарий, обычно с переходом через мозолистое тело и перивентрикулярным распространением). Термин удален из морфологической классификации ВОЗ с 2016 г., но как клинический вариант заслуживает внимания, так как ограничивает лечебные варианты.

Клиническая картина в тексте преимущественно описана через синдромы: масс-эффект, внутричерепная гипертензия, гидроцефалия, неврологическая симптоматика, перифокальный отек. Детальный перечень жалоб в предоставленном тексте не приведен.

Критерии диагностики

Дифференциальную диагностику первичных опухолей ЦНС рекомендуется проводить на основании МРТ головного мозга с контрастированием в режимах Т1 без контрастирования, Т2, Т2-FLAIR, Т1 с контрастированием либо в 3-х проекциях, либо тонкими срезами в аксиальной проекции (SPGR) и/или МР-перфузии спинного мозга с неопухолевыми заболеваниями ЦНС: кровоизлиянием на фоне артериальной или артериовенозной мальформации, псевдотуморозной формой демиелинизирующих процессов, воспалительными процессами (абсцесс головного мозга, токсоплазмоз и др.). Также следует дифференцировать первичные и метастатические опухоли ЦНС.

Стандарт диагностического обследования: МРТ головного мозга с контрастированием в режимах Т1 без контрастирования, Т2, Т2-FLAIR, Т1 с контрастированием либо в 3-х проекциях, либо тонкими срезами в аксиальной проекции (SPGR). Уровень убедительности рекомендаций — C (уровень достоверности доказательств — 5).

Для опухолей, при которых вероятна диссеминация по оболочкам головного и спинного мозга (медуллобластома, пинеобластома, первичные герминогенные опухоли ЦНС, все опухоли спинного мозга), обязательно выполнение МРТ спинного мозга (шейного, грудного и пояснично-крестцового отделов) и МРТ спинного мозга с контрастированием в сагиттальной, фронтальной проекциях и дополнительно в аксиальной проекции в зоне выявленных опухолевых очагов. Для эпендимом спинного мозга рекомендована МРТ головного мозга для исключения первичной эпендимомы головного мозга с метастазами или первично-множественной эпендимомы.

В дополнение к стандартным методикам по показаниям могут быть выполнены: КТ головного мозга и КТ с внутривенным контрастированием, КТ-ангиография сосудов головного мозга и/или МР-ангиография интракраниальных сосудов, МР-трактография, функциональная МРТ (фМРТ) с определением двигательных зон и/или речевых корковых центров, КТ-перфузия и/или МР-перфузия головного мозга, МР-перфузия спинного мозга. Также важна ПЭТ/КТ головного мозга, ПЭТ/КТ с туморотропными РФП, ПЭТ/КТ с туморотропными РФП с контрастированием.

В случаях, когда МРТ не может быть выполнена, необходимо проведение КТ головного мозга, КТ с внутривенным контрастированием и без него, КТ позвоночника (один отдел) и/или КТ позвоночника с внутривенным контрастированием (один отдел), и/или КТ позвоночника с мультипланарной и трехмерной реконструкцией, и/или КТ позвоночника спиральная.

Основной критерий постановки диагноза опухоли ЦНС — заключение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала тканей центральной нервной системы и головного мозга с применением иммуногистохимических, гистобактериоскопических, гистохимических методов или без них. Гистологические признаки зависят от происхождения опухоли (астроцитарные, эпендимальные, эмбриональные, пинеальные, опухоли оболочек головного мозга и др.).

Молекулярно-генетическое тестирование необходимо для установки корректного патоморфологического диагноза в соответствии с требованиями классификации опухолей ЦНС (ВОЗ 2021), оно дополняет световую микроскопию и ИГХ. При технической возможности рекомендуется оценивать: мутации IDH1 и IDH2, метилирование гена MGMT, транслокацию 1p/19q, мутации ATRX, BRAF (V600E). IDH-мутации характерны для глиом grade 2, 3 и вторичных глиобластом grade 4; глиомы grade 1 не несут мутаций IDH1/2. Метилирование промоутера MGMT сопровождается повышением чувствительности к алкилирующим средствам и лучевой терапии, такие опухоли имеют лучший прогноз. Для олигодендроглиомы обязательны мутация IDH-1(2) и кодетеция 1p/19q (а также мутации ATRX).

Схемы лечения и дозировки препаратов

Принципы лечения злокачественных опухолей ЦНС учитывают гистологический вариант, возраст пациента, молекулярные маркеры и ответ на лечение. Стандартные лечебные процедуры: хирургия, радиотерапия, противоопухолевая лекарственная терапия. Контроль эффективности: МРТ головного мозга, МРТ головного мозга с контрастированием и/или МРТ спинного мозга, МРТ спинного мозга с контрастированием. Частота выполнения зависит от гистологического диагноза и этапа лечения. Оценка динамики опухоли проводится согласно критериям RANO.

Для хирургического лечения или биопсии пациент должен быть помещен в специализированное нейрохирургическое учреждение с опытом нейроонкологических операций. Обязательным условием хирургии опухолей ЦНС является применение нейрохирургического микроскопа.

Хирургическое удаление производится для максимально возможного уменьшения объема опухоли с целью разрешения внутричерепной гипертензии, уменьшения неврологического дефицита и получения достаточного морфологического материала. При операциях вблизи моторных зон или путей, ядер черепных нервов рекомендовано микрохирургическое удаление с применением нейрофизиологического мониторирования и интраоперационного электрофизиологического исследования (УУР C, УДД 5). Для повышения радикальности рекомендовано использование нейронавигационных систем, интраоперационной ультразвуковой флоуметрии и флюоресцентной диагностики с аминолевулиновой кислотой (УУР B, УДД 2). В послеоперационном периоде рекомендовано выполнение КТ головного мозга с контрастным усилением и/или КТ позвоночника и/или МРТ головного/спинного мозга с контрастированием в течение 24–72 ч (УУР C, УДД 5).

При глиоматозе головного мозга рекомендована верификация диагноза путем СТБ или открытой биопсии, так как от гистологического диагноза зависит лечебная тактика. При олигодендроглиальных опухолях обычно показано молекулярно-генетическое исследование транслокации 1p/19q; при её выявлении — назначение ХТ на основе производных нитрозомочевины L01AD (УУР C, УДД 5).

При узловых формах опухолей ствола мозга, экзофитном характере роста, МР-признаках полной или частичной ограниченности от структур ствола (например, при пилоидной астроцитоме) рекомендовано микрохирургическое удаление или стереотаксическая биопсия (УУР C, УДД 5). При диффузном характере роста опухолей ствола (например, диффузная понтинная глиома) следует рассмотреть СТБ, далее рекомендована дистанционная лучевая терапия и противоопухолевая лекарственная терапия без обязательной верификации (УУР C, УДД 5). При глиомах четверохолмной пластинки после разрешения гидроцефалии рекомендован повторный осмотр нейрохирурга и МРТ головного мозга с контрастированием; при прогрессировании рассматривается удаление с последующей ЛТ (УУР C, УДД 5).

При эпендимоме рекомендовано микрохирургическое удаление. ХТ может использоваться при рецидиве эпендимомы. При установлении гистологического диагноза эпендимомы или анапластической эпендимомы рекомендовано проведение МРТ головного мозга, МРТ головного мозга с контрастированием, МРТ спинного мозга, МРТ спинного мозга с контрастированием и цитологическое исследование клеток спинномозговой жидкости (опция). Если цитологическое исследование не выполнено до операции, его необходимо выполнить через 2 недели после операции (УУР C, УДД 5).

Как метод выбора в установлении диагноза лимфомы ЦНС рекомендована СТБ (УУР C, УДД 5). При выявлении клинически значимого повышения одного или обоих маркеров (βХГЧ — от 5 норм, АФП — более 2 норм) лечение пациента с первичной герминогенной (герминативно-клеточной) опухолью ЦНС рекомендовано начинать без гистологической верификации с ХТ (УУР C, УДД 5). При первичной (чистой) герминоме ЦНС рекомендована ХТ в режиме цисплатин + этопозид с последующим облучением желудочковой системы головного мозга с СОД 24 Гр (при отсутствии данных о метастазировании по оболочкам спинного мозга) (УУР C, УДД 5).

При поражении хиазмально-селлярной области рекомендовано динамическое исследование гормонов: ТТГ, общего трийодтиронина (Т3), свободного тироксина (СТ4), свободного кортизола, пролактина, инсулиноподобного ростового фактора I, ФСГ, ЛГ, общего эстрадиола у женщин, общего тестостерона у мужчин, антител к гормонам гипофиза, с участием врача-эндокринолога (УУР C, УДД 5).

При субэпендимарной гигантоклеточной астроцитоме рекомендовано микрохирургическое удаление (УУР C, УДД 5). При СЭГА с диффузным поражением рекомендовано лечение эверолимусом (УУР C, УДД 5). При пилоидной астроцитоме рекомендовано микрохирургическое удаление (при операбельности) с послеоперационной МРТ для оценки радикальности. При радикальном удалении показано наблюдение; при остаточной опухоли — ЛТ (УУР C, УДД 5).

Дистанционные методы лучевой терапии являются основным компонентом лечения большинства пациентов с опухолями ЦНС. Радиотерапия используется как самостоятельный метод либо после микрохирургического удаления или стереотаксической биопсии, при рецидиве/продолженном росте. Оптимальны конформные техники облучения. При планировании проводят разметку с помощью топометрии компьютерно-томографической, при возможности применяют термопластическую маску. Пациентам с небольшими опухолями (до 3 см), имеющими четкие границы и расположенными вне критических структур, возможно радиохирургическое лечение (однофракционное и/или гипофракционирование) с использованием стереотаксической техники. При наличии оборудования возможно радиохирургическое лечение опухолей более 3 см (УУР C, УДД 5). При злокачественных опухолях grade 3–4 рекомендовано начинать ЛТ в сроки до 6 недель после операции, в ряде случаев комбинируя с противоопухолевой лекарственной терапией (УУР C, УДД 5).

При планировании ЛТ для уточнения границ остаточной опухоли рекомендовано использовать данные МРТ головного мозга с контрастированием, а также при необходимости ПЭТ, ПЭТ/КТ головного мозга, ПЭТ/КТ с туморотропными РФП, в том числе с контрастированием.

Стероидная терапия: при неврологической симптоматике, обусловленной внутричерепной гипертензией, масс-эффектом или гидроцефалией, рекомендуется назначение стероидной терапии в дозах, соответствующих выраженности симптоматики. Дозы дексаметазона снижаются постепенно, в течение 2 недель и более, основываясь на индивидуальной динамике. Снижение/отмена дозировки дексаметазона до хирургического удаления и/или радиотерапии нецелесообразны. Назначение и прием кортикостероидов системного действия осуществляются в 1–2 приема, перорально или внутримышечно, в соответствии с циркадным ритмом, с максимальными дозами в утренние часы, последний прием не позднее 16–17 часов.

Лекарственные средства и схемы

Препарат / Действующее вещество	Схема применения и дозировки	УУР / УДД
Бевацизумаб	5 мг/кг массы каждые 2 недели или 7,5 мг/кг с интервалом 3 недели; проводится до регресса симптоматики или улучшения рентгенологической картины (обычно 4 введения). Показан при неврологической симптоматике, обусловленной обширным отеком мозга или радионекрозом после радиотерапии, резистентным к стандартной противоотечной терапии.	УУР C, УДД 5
Дексаметазон	Дозы соответствуют выраженности симптоматики; снижение постепенное, в течение 2 недель и более. Назначается в 1–2 приема, перорально или внутримышечно, с максимальными дозами утром, последний прием не позднее 16–17 часов. Снижение/отмена до хирургического удаления и/или радиотерапии нецелесообразны.	В тексте не указан
Цисплатин + этопозид	При первичной (чистой) герминоме ЦНС: ХТ в режиме цисплатин + этопозид с последующим облучением желудочковой системы головного мозга с СОД 24 Гр (при отсутствии данных о метастазировании по оболочкам спинного мозга). Дозы цисплатина и этопозида в тексте не приведены.	УУР C, УДД 5
Полихимиотерапия на основе соединений платины	При первичных негерминогенных герминативно-клеточных опухолях ЦНС: рекомендуется полихимиотерапия на основе соединений платины, ЛТ (КСО 24–35 Гр, локально 40–56 Гр), а также микрохирургическое удаление. Дозы не приведены.	В тексте не указан
Эверолимус	Пациентам с субэпендимарной гигантоклеточной астроцитомой (СЭГА) с диффузным поражением. Доза в тексте не приведена.	УУР C, УДД 5
Производные нитрозомочевины L01AD	При олигодендроглиальных опухолях и выявлении транслокации 1p/19q в биопсийном (операционном) материале. Доза в тексте не приведена.	УУР C, УДД 5
Таргетная терапия при BRAF V600E	Мутация BRAF V600E в плеоморфной ксантоастроцитоме определяет показания к назначению таргетной терапии. Конкретный препарат и доза в тексте не указаны.	В тексте не указан
Алкилирующие средства	IDH-мутации ассоциированы с метилированием гена MGMT; опухоли, несущие эту мутацию, имеют лучший прогноз и ответ на дистанционную лучевую терапию и алкилирующие средства. Дозы в тексте не приведены.	В тексте не указан

Противопоказания и осложнения

В предоставленном тексте отсутствует отдельный перечень противопоказаний к методам лечения. Указаны следующие ограничения и риски: величина дозы при стереотаксической радиотерапии ограничивается риском развития постлучевых осложнений; при стероидной терапии возможны осложнения, требуется постепенное снижение дозы; бевацизумаб назначается как средство коррекции постлучевых изменений и может рассматриваться у пациентов с противопоказанием к проведению стероидной терапии.